詳細解讀：藥物3D打印行業現狀和發展趨勢報告
時間：2021-03-17 18:41 來源：南極熊 作者：中國3D打印網 閱讀：次
藥物的開發和生產是一個嚴格且漫長的過程，其技術進步和迭代非常緩慢。尤其是作為占據藥物市場半壁江山的固體制劑，一百年多來一直沒有出現顛覆性技術。
2015年全球第一款3D打印藥物獲美國FDA批準上市，標志著3D打印這種新興技術正式進入藥物開發和生產領域，并獲得監管部門的認可。中國新銳醫藥科技公司三迭紀運用3D打印原理，開發了MED 3D 打印這種全新的、普遍適用于固體制劑的制劑開發和生產技術，實現了藥物釋放控制的程序化、制劑開發的數字化、以及藥物生產的連續化和智能化，使得制劑開發更快、藥物療效更優、生產質量更好。在全球醫藥創新者的共同努力下，傳統制藥行業工業4.0時代的大幕正在開啟，一個智能制藥的新時代即將到來。
1.3D打印技術概況
3D打印技術(Three Dimension Printing，3DP) 也稱為增材制造技術(Additive Manufacturing, AM)，它的理念起源于19世紀末美國的照相雕塑和地貌成形技術，直到上世紀80年代末由麻省理工學院開發才有了雛形。
3D打印技術是根據計算機輔助設計(CAD)或斷層掃描(CT)設計三維立體數字模型，在電腦程序控制下，采用“分層打印，逐層疊加”的方式，通過金屬、高分子、黏液等可黏合材料的堆積，快速而精確地制造具有特殊外型或復雜內部結構的物體。
3D打印技術在機械制造、航空航天、建筑工程、醫學工程及珠寶飾品等領域已得到廣泛應用。按 照 美 國 材 料 與 試 驗 協 會（American Society for Testing and Materials，ASTM）F42增材制造技術委員會（ASTM International Technical Committee F42 on Additive Manufacturing Technologies）的分類標準, 3D打印技術可分為7類：材料擠出成型技術（Material Extrusion）、粘合劑噴射成型技術（Binder Jetting）、材料噴射成型技術（Material Jetting）、粉末床熔融成型技術（Powder Bed Fusion）、光聚合固化技術（VAT Photopolymerization）、直接能量沉積技術(Directed Energy Deposition)和薄膜層積技術（Sheet Lamination）。
2.藥物3D打印技術
藥物3D打印是近年來一個新興的技術領域。1996年6月，麻省理工學院的Michael Cima教授首次報道了粉末粘結3D打印技術可應用于制藥。之后，3D打印技術相比傳統制劑技術，以其在產品設計復雜度、個性化給藥和按需制造等幾個方面的優勢，吸引了不少藥物公司和研究機構對此進行探索。
其中材料擠出成型技術（Material Extrusion）、粘合劑噴射成型技術（Binder Jetting）、材料噴射成型技術（Material Jetting）、粉末床熔融成型技術（Powder Bed Fusion）和光聚合固化技術（VAT Photopolymerization）這5種3D打印技術都被嘗試應用于制藥。
下面表1小結了這5類3D打印技術的特點和適用的藥物劑型，圖1展示了這5種技術分類中的部分技術原理。
2.1 材料擠出成型
得益于良好的微觀控制與空間設計能力，材料擠出成型技術可通過構建復雜的幾何形狀與內部三維結構，實現對藥物釋放的控制。
作為最普及的3D打印技術之一，熔融沉積成型（FDM）憑借設備成本低、操作靈活等優點，被廣泛應用于藥物3D打印研究中，但也暴露出不少的缺點。
（1） 可選材料少。FDM 3D打印需要預先制備含藥線材，所制備的線材需要有適合的機械強度和彈性，避免在放入FDM打印機后通過齒輪輸送裝置時受壓發生彎曲或破碎，進而影響打印質量和精度。線材經過二次加熱擠出成型，也可能致使材料發生降解和性能變化。因此這種技術對藥用原料和輔料的選擇有很大限制，無法廣泛應用于固體制劑的研發和生產。
（2）處方開發費時費力。由于可直接用于制備線材的藥用輔料種類較少，一般需要通過加入增塑劑和其他輔料來改善線材的機械強度和彈性，會耗費大量時間用于含藥線材的處方開發和優化。
（3）無法實現連續化和規模化生產。因線材制備和打印分步完成，生產過程無法實現連續化。FDM的生產速率和產能也較低，平均每天最多只能制備150片左右，單臺設備很難實現規模化生產。
（4）藥物打印精度差。FDM ±10%左右的打印誤差（質量偏差）也難以滿足藥物制劑產品的高精度質量要求和生產穩定性的需求。
（5）使用商用FDM打印機難以實現復雜的制劑內部結構。多數商用FDM打印機只配備單個打印頭，只能打印一種材料，而在藥物制劑設計上需要多種材料來共同構建藥片內部三維結構，FDM打印機很難滿足。對單一材料構建的藥物劑型，研究人員只能通過改變藥片打印填充密度和藥片的表面積/體積比等方式來調節釋放速率，復雜的釋放方式幾乎無法實現。或者他們使用FDM打印具有不同厚度或含有腔室的可溶蝕外殼，然后將粉狀、溶液或片狀藥芯后期通過手動裝配或灌注的方式填進殼中，借此實現稍復雜的延遲釋放和復合藥物控制釋放的概念研究。這樣的制備手段構建的3D打印藥物對釋放控制的靈活性不高，技術也很難真正應用于藥物產品的開發。
這些缺陷阻礙了FDM技術真正應用到制劑產品開發和商業化生產上，正如默沙東3D打印藥物首席科學家Adam Procopio在“3D打印藥物制劑的機遇與挑戰”一文中所說，找到解決上述缺陷的技術方案，包括開發一種全新的3D打印技術來替代FDM，已經成為3D打印藥物行業的下一個突破點。
同樣基于材料擠出的原理，為了更好地適用于制藥，熱熔擠出沉積（MED）、直接粉末擠出（DPE）和熔融滴注成型（MDD）這3種新的3D打印技術應運而生。和FDM相比，直接粉末擠出（DPE）和熔融滴注成型（MDD）通過使用粉末原料減少了在材料選擇上的限制，同時也避免了冗繁的含藥線材處方開發過程。
直接粉末擠出（DPE）更可實現僅用8克粉末打印藥片，充分體現了3D打印在按需生產上的靈活性。但直接粉末擠出（DPE）和熔融滴注成型（MDD）這兩種技術需要通過研磨粉碎或制粒等前置步驟預混藥物原料和輔料，難以實現連續化生產。熔融滴注成型（MDD）也存在清洗困難、無法批量放大生產的問題。
從打印精度來說，這兩種藥物3D打印技術與FDM相當，所報道的藥物打印的質量偏差大部分都在±10%以上。而熱熔擠出沉積（MED）技術則根據高分子藥用輔料的特征為藥物領域的應用量身定制，在工程學上也是完全按照MED的工藝對設備進行設計和研制。
如圖2所示，MED 3D打印可直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動的半固體，通過精密的擠出機構，以及對材料溫度和壓力的準確控制，將含藥熔融體以高精度擠出，層層打印成型，制備成預先設計的三維結構藥物制劑。整個工藝過程無需制備線材，也沒有二次加熱。并且，比直接粉末擠出（DPE）和熔融滴注成型（MDD）有優勢的是，MED使用混勻擠出裝置，可有效實現原料藥和輔料粉末的混合、熔融和輸送，為連續化進料和打印提供了可能。
獨特的精密擠出裝置可實現高精度打印，可將藥片質量偏差控制在±1%以下。多個打印站（對應多種不同物料）協同打印和打印頭陣列等創造性的工程學技術手段，實現了隨心所欲的利用多材料構建藥物復雜的內部三維結構，以及高效率、高通量的規模化生產，解決了前述幾種材料擠出原理3D打印技術在藥物制備上的所有缺點。迄今，MED是固體制劑領域最普適和最具臨床應用價值的3D打印藥物技術。
2.2 粘合劑噴射成型
粘合劑噴射成型技術以粉末粘結打印（PB）為代表，它是最早被應用到制藥領域的3D打印技術，已經成功實現了產業化。粉末粘結生產過程中沒有加熱，可用于制備熱穩定性差的藥物，并能實現非常高的載藥量，尤其適用于高劑量、需要快速起效的治療中樞神經系統疾病類藥物。粉末粘結打印的藥片具有疏松多孔的內部結構，在遇水后數秒內快速崩解，有助于提升吞咽困難的老年患者和兒童患者的服藥順應性。
然而，受限于粉末粘結的原理，它在藥物釋放和產品生產上仍存在諸多缺陷。只能使用單一組分的材料，在產品設計上缺乏靈活性，較難實現復雜的藥物釋放或藥物復方。在工藝上需要預制均勻分布且流動性較好的藥物和輔料混合粉末，生產完成后需進行除粉和粉末回收，并對藥片進行干燥處理，無法真正實現先進的連續化生產，所使用的打印設備也相對龐大和復雜。因為藥片由粘合劑粘接成型，內部多孔，藥片外表較粗糙且容易破碎，包裝要求高，且不便于運輸。
2.3 粉末床熔融成型
可應用于制備藥物的粉末床熔融成型技術主要是選擇性激光燒結（SLS）。與粉末粘結3D打印類似，選擇性激光燒結（SLS）在工藝上需要預制含藥和激光吸收劑的粉末，并在后期進行除粉和粉末回收，無法實現連續化生產。SLS在藥物制劑內部三維結構設計上也不具備靈活性，但激光掃描速度可影響含藥粉末吸收光能量后的熔融程度，繼而影響打印出的藥片的緊實度，可通過此手段一定程度上實現對藥物釋放速率的控制。目前應用于藥物3D打印的SLS打印機多為單激光束，逐點熔融逐層堆積成型的過程限制了SLS在藥物規模化生產上的應用。
2.4 材料噴射成型
按需噴墨打印（DOD）是主要的用于藥物3D打印的材料噴射成型類技術，可將微小液滴高頻噴射到打印平臺上或載體結構中堆積成型。按需噴墨打印（DOD）可用于制備脂質遞藥系統，改善藥物的溶解度和口服生物利用度，也可用于傳統制藥工藝比較困難的極低劑量規格藥物生產。但它在材料選擇上有一定限制，一般只能采用低黏度的藥用輔料。受限于打印原理，按需噴墨打印速度較慢，限制了它在3D打印藥物上的進一步應用。這一缺陷未來有望通過陣列式噴墨打印的方式得以改善。
2.5 光聚合固化技術
光固化成型（SLA）也有少量應用于3D打印藥物探索性研究的案例。多數光聚合樹脂的單體具有毒性，需要在打印完成后與藥片分離并清除干凈。而且，可作為藥用輔料的光聚合樹脂種類非常有限。同時，光聚合反應產生的自由基容易誘導藥物發生降解。這些都限制了此技術應用于3D打印制藥。
2015年全球第一款3D打印藥物獲美國FDA批準上市，標志著3D打印這種新興技術正式進入藥物開發和生產領域，并獲得監管部門的認可。中國新銳醫藥科技公司三迭紀運用3D打印原理，開發了MED 3D 打印這種全新的、普遍適用于固體制劑的制劑開發和生產技術，實現了藥物釋放控制的程序化、制劑開發的數字化、以及藥物生產的連續化和智能化，使得制劑開發更快、藥物療效更優、生產質量更好。在全球醫藥創新者的共同努力下，傳統制藥行業工業4.0時代的大幕正在開啟，一個智能制藥的新時代即將到來。
1.3D打印技術概況
3D打印技術(Three Dimension Printing，3DP) 也稱為增材制造技術(Additive Manufacturing, AM)，它的理念起源于19世紀末美國的照相雕塑和地貌成形技術，直到上世紀80年代末由麻省理工學院開發才有了雛形。
3D打印技術是根據計算機輔助設計(CAD)或斷層掃描(CT)設計三維立體數字模型，在電腦程序控制下，采用“分層打印，逐層疊加”的方式，通過金屬、高分子、黏液等可黏合材料的堆積，快速而精確地制造具有特殊外型或復雜內部結構的物體。
3D打印技術在機械制造、航空航天、建筑工程、醫學工程及珠寶飾品等領域已得到廣泛應用。按 照 美 國 材 料 與 試 驗 協 會（American Society for Testing and Materials，ASTM）F42增材制造技術委員會（ASTM International Technical Committee F42 on Additive Manufacturing Technologies）的分類標準, 3D打印技術可分為7類：材料擠出成型技術（Material Extrusion）、粘合劑噴射成型技術（Binder Jetting）、材料噴射成型技術（Material Jetting）、粉末床熔融成型技術（Powder Bed Fusion）、光聚合固化技術（VAT Photopolymerization）、直接能量沉積技術(Directed Energy Deposition)和薄膜層積技術（Sheet Lamination）。
2.藥物3D打印技術
藥物3D打印是近年來一個新興的技術領域。1996年6月，麻省理工學院的Michael Cima教授首次報道了粉末粘結3D打印技術可應用于制藥。之后，3D打印技術相比傳統制劑技術，以其在產品設計復雜度、個性化給藥和按需制造等幾個方面的優勢，吸引了不少藥物公司和研究機構對此進行探索。
其中材料擠出成型技術（Material Extrusion）、粘合劑噴射成型技術（Binder Jetting）、材料噴射成型技術（Material Jetting）、粉末床熔融成型技術（Powder Bed Fusion）和光聚合固化技術（VAT Photopolymerization）這5種3D打印技術都被嘗試應用于制藥。
下面表1小結了這5類3D打印技術的特點和適用的藥物劑型，圖1展示了這5種技術分類中的部分技術原理。
表1 藥物3D打印技術特點及劑型
【附注】藥物3D打印技術的英文全稱和縮寫：熔融沉積成型（Fused Deposition Modeling, FDM），熱熔擠出沉積（Melt
Extrusion Deposition, MED），直接粉末擠出（Direct Powder Extrusion,
DPE），熔融滴注成型（Melt Drop Deposition, MDD），半固體擠出（Semi-Solid Extrusion,
SSE），按需噴墨打印（Drop-on-demand, DOD），粉末粘結（Powder Binding,
PB）,選擇性激光燒結（Selective Laser Sintering, SLS），光固化成型（Stereolithography,
SLA）
圖1 部分用于制藥的3D打印技術原理圖
2.1 材料擠出成型
得益于良好的微觀控制與空間設計能力，材料擠出成型技術可通過構建復雜的幾何形狀與內部三維結構，實現對藥物釋放的控制。
作為最普及的3D打印技術之一，熔融沉積成型（FDM）憑借設備成本低、操作靈活等優點，被廣泛應用于藥物3D打印研究中，但也暴露出不少的缺點。
（1） 可選材料少。FDM 3D打印需要預先制備含藥線材，所制備的線材需要有適合的機械強度和彈性，避免在放入FDM打印機后通過齒輪輸送裝置時受壓發生彎曲或破碎，進而影響打印質量和精度。線材經過二次加熱擠出成型，也可能致使材料發生降解和性能變化。因此這種技術對藥用原料和輔料的選擇有很大限制，無法廣泛應用于固體制劑的研發和生產。
（2）處方開發費時費力。由于可直接用于制備線材的藥用輔料種類較少，一般需要通過加入增塑劑和其他輔料來改善線材的機械強度和彈性，會耗費大量時間用于含藥線材的處方開發和優化。
（3）無法實現連續化和規模化生產。因線材制備和打印分步完成，生產過程無法實現連續化。FDM的生產速率和產能也較低，平均每天最多只能制備150片左右，單臺設備很難實現規模化生產。
（4）藥物打印精度差。FDM ±10%左右的打印誤差（質量偏差）也難以滿足藥物制劑產品的高精度質量要求和生產穩定性的需求。
（5）使用商用FDM打印機難以實現復雜的制劑內部結構。多數商用FDM打印機只配備單個打印頭，只能打印一種材料，而在藥物制劑設計上需要多種材料來共同構建藥片內部三維結構，FDM打印機很難滿足。對單一材料構建的藥物劑型，研究人員只能通過改變藥片打印填充密度和藥片的表面積/體積比等方式來調節釋放速率，復雜的釋放方式幾乎無法實現。或者他們使用FDM打印具有不同厚度或含有腔室的可溶蝕外殼，然后將粉狀、溶液或片狀藥芯后期通過手動裝配或灌注的方式填進殼中，借此實現稍復雜的延遲釋放和復合藥物控制釋放的概念研究。這樣的制備手段構建的3D打印藥物對釋放控制的靈活性不高，技術也很難真正應用于藥物產品的開發。
這些缺陷阻礙了FDM技術真正應用到制劑產品開發和商業化生產上，正如默沙東3D打印藥物首席科學家Adam Procopio在“3D打印藥物制劑的機遇與挑戰”一文中所說，找到解決上述缺陷的技術方案，包括開發一種全新的3D打印技術來替代FDM，已經成為3D打印藥物行業的下一個突破點。
同樣基于材料擠出的原理，為了更好地適用于制藥，熱熔擠出沉積（MED）、直接粉末擠出（DPE）和熔融滴注成型（MDD）這3種新的3D打印技術應運而生。和FDM相比，直接粉末擠出（DPE）和熔融滴注成型（MDD）通過使用粉末原料減少了在材料選擇上的限制，同時也避免了冗繁的含藥線材處方開發過程。
直接粉末擠出（DPE）更可實現僅用8克粉末打印藥片，充分體現了3D打印在按需生產上的靈活性。但直接粉末擠出（DPE）和熔融滴注成型（MDD）這兩種技術需要通過研磨粉碎或制粒等前置步驟預混藥物原料和輔料，難以實現連續化生產。熔融滴注成型（MDD）也存在清洗困難、無法批量放大生產的問題。
從打印精度來說，這兩種藥物3D打印技術與FDM相當，所報道的藥物打印的質量偏差大部分都在±10%以上。而熱熔擠出沉積（MED）技術則根據高分子藥用輔料的特征為藥物領域的應用量身定制，在工程學上也是完全按照MED的工藝對設備進行設計和研制。
圖2 MED 3D打印原理圖
如圖2所示，MED 3D打印可直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動的半固體，通過精密的擠出機構，以及對材料溫度和壓力的準確控制，將含藥熔融體以高精度擠出，層層打印成型，制備成預先設計的三維結構藥物制劑。整個工藝過程無需制備線材，也沒有二次加熱。并且，比直接粉末擠出（DPE）和熔融滴注成型（MDD）有優勢的是，MED使用混勻擠出裝置，可有效實現原料藥和輔料粉末的混合、熔融和輸送，為連續化進料和打印提供了可能。
獨特的精密擠出裝置可實現高精度打印，可將藥片質量偏差控制在±1%以下。多個打印站（對應多種不同物料）協同打印和打印頭陣列等創造性的工程學技術手段，實現了隨心所欲的利用多材料構建藥物復雜的內部三維結構，以及高效率、高通量的規模化生產，解決了前述幾種材料擠出原理3D打印技術在藥物制備上的所有缺點。迄今，MED是固體制劑領域最普適和最具臨床應用價值的3D打印藥物技術。
2.2 粘合劑噴射成型
粘合劑噴射成型技術以粉末粘結打印（PB）為代表，它是最早被應用到制藥領域的3D打印技術，已經成功實現了產業化。粉末粘結生產過程中沒有加熱，可用于制備熱穩定性差的藥物，并能實現非常高的載藥量，尤其適用于高劑量、需要快速起效的治療中樞神經系統疾病類藥物。粉末粘結打印的藥片具有疏松多孔的內部結構，在遇水后數秒內快速崩解，有助于提升吞咽困難的老年患者和兒童患者的服藥順應性。
然而，受限于粉末粘結的原理，它在藥物釋放和產品生產上仍存在諸多缺陷。只能使用單一組分的材料，在產品設計上缺乏靈活性，較難實現復雜的藥物釋放或藥物復方。在工藝上需要預制均勻分布且流動性較好的藥物和輔料混合粉末，生產完成后需進行除粉和粉末回收，并對藥片進行干燥處理，無法真正實現先進的連續化生產，所使用的打印設備也相對龐大和復雜。因為藥片由粘合劑粘接成型，內部多孔，藥片外表較粗糙且容易破碎，包裝要求高，且不便于運輸。
2.3 粉末床熔融成型
可應用于制備藥物的粉末床熔融成型技術主要是選擇性激光燒結（SLS）。與粉末粘結3D打印類似，選擇性激光燒結（SLS）在工藝上需要預制含藥和激光吸收劑的粉末，并在后期進行除粉和粉末回收，無法實現連續化生產。SLS在藥物制劑內部三維結構設計上也不具備靈活性，但激光掃描速度可影響含藥粉末吸收光能量后的熔融程度，繼而影響打印出的藥片的緊實度，可通過此手段一定程度上實現對藥物釋放速率的控制。目前應用于藥物3D打印的SLS打印機多為單激光束，逐點熔融逐層堆積成型的過程限制了SLS在藥物規模化生產上的應用。
2.4 材料噴射成型
按需噴墨打印（DOD）是主要的用于藥物3D打印的材料噴射成型類技術，可將微小液滴高頻噴射到打印平臺上或載體結構中堆積成型。按需噴墨打印（DOD）可用于制備脂質遞藥系統，改善藥物的溶解度和口服生物利用度，也可用于傳統制藥工藝比較困難的極低劑量規格藥物生產。但它在材料選擇上有一定限制，一般只能采用低黏度的藥用輔料。受限于打印原理，按需噴墨打印速度較慢，限制了它在3D打印藥物上的進一步應用。這一缺陷未來有望通過陣列式噴墨打印的方式得以改善。
2.5 光聚合固化技術
光固化成型（SLA）也有少量應用于3D打印藥物探索性研究的案例。多數光聚合樹脂的單體具有毒性，需要在打印完成后與藥片分離并清除干凈。而且，可作為藥用輔料的光聚合樹脂種類非常有限。同時，光聚合反應產生的自由基容易誘導藥物發生降解。這些都限制了此技術應用于3D打印制藥。
(責任編輯：admin)
重磅：AI開源大風刮到自動
增材制造助力半導體產業：
非粉末床金屬增材制造綜述
生物3D打印載細胞微球治療
突破：特種鋼細粉收得率達
賦能綠色能源裝備長效運行最新內容
選區激光熔化增材
大型聚合物3D打印
6K Additive最新
如何打造增材制造
從實驗室走向生產
3D打印在口腔修復熱點內容
