生物3D打印進(jìn)展綜述：從打印方法到生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用
時間：2023-12-25 08:56 來源：EFL生物3D打印與生物制造 作者：admin 閱讀：次
在過去的幾十年中，生物3D打印已被廣泛地應(yīng)用于構(gòu)建如皮膚、血管、心臟等諸多組織/器官原型，，這不僅為器官替換的宏偉目標(biāo)奠定基礎(chǔ)，也可作為體外病理模型服務(wù)于藥物篩選、器官發(fā)育及病變等領(lǐng)域。考慮到器官/組織有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，種類繁多的生物3D打印方法被開發(fā)出來用以針對不同的應(yīng)用場景。如何根據(jù)應(yīng)用需求來選擇合適的生物打印方法？本綜述中我們系統(tǒng)地回顧了生物3D打印的發(fā)展、工藝流程和分類，重點(diǎn)介紹了打印的基本原理和商業(yè)化的生物打印設(shè)備；對擠出式、液滴式和光固化式生物3D打印進(jìn)行了總結(jié)和分類，并對其應(yīng)用提出了建議；我們認(rèn)為未來比較會廣泛應(yīng)用的三個生物3D打印技術(shù)是投影式光固化打印、懸浮支撐打印及同軸打印；而設(shè)計生物墨水的要點(diǎn)是在可打印性、生物相容性和機(jī)械性能三者中找到平衡點(diǎn)。
相關(guān)綜述以題為“Development of 3D Bioprinting: FromPrinting Methods to Biomedical Applications”被Asian Journalof Pharmaceutical Sciences在線刊登，顧則明博士生為一作，賀永教授為通訊作者。
我們認(rèn)為：生物3D打印技術(shù)仍有著很大的進(jìn)步空間。組織/器官的復(fù)雜程度給精確的生物打印帶來了很大的困難，為解決這一問題，多尺寸、多材料、多細(xì)胞的生物打印將成為未來發(fā)展的重點(diǎn)。與天然組織/器官相比，生物打印的精度較低，這是目前生物打印技術(shù)的主要缺點(diǎn)之一。而另一個常見缺點(diǎn)是大尺寸復(fù)雜結(jié)構(gòu)的打印速度慢，特別是涉及到多材料交替打印。此外，作為生物3D打印關(guān)鍵應(yīng)用的體外組織模型不僅在尺寸上需要標(biāo)準(zhǔn)化，在生物相容性能和力學(xué)性能上也需要標(biāo)準(zhǔn)化，這就對生物打印技術(shù)的均勻性和再現(xiàn)性提出了更高的要求。相較于其他打印方法，投影式光固化生物3D打印技術(shù)在這些方面有著不小的優(yōu)勢。
生物墨水的開發(fā)和應(yīng)用是生物打印技術(shù)的關(guān)鍵。研究開發(fā)并穩(wěn)定合成能夠平衡可打印性、生物相容性和機(jī)械性能這三方面的新型生物墨水是生物3D打印應(yīng)用的基礎(chǔ)。目前的許多研究仍局限于使用有限范圍的生物材料，而大多數(shù)人體組織/器官都有ECM成分的復(fù)雜組合，具有特定的生物學(xué)或力學(xué)影響，單一的生物墨水不可能建立一個“合成”的微環(huán)境來模擬體內(nèi)的實(shí)際情況，這也使得多材料生物打印日益重要。
血管化是生物打印活體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)。與組織工程和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)一樣，確保打印結(jié)構(gòu)充分的血管化是生物3D打印的關(guān)鍵因素。有效構(gòu)建多尺度的灌注血管網(wǎng)絡(luò)，通過機(jī)械或化學(xué)刺激促進(jìn)其血管化，是生物制造放大組織的基礎(chǔ)。雖然建立血管網(wǎng)絡(luò)的方法有多種，但每種方法都有其局限性，如噴墨生物打印和實(shí)驗室打印分辨率高，但難以構(gòu)建復(fù)雜的血管網(wǎng)絡(luò)；基于犧牲材料的生物打印需要一個復(fù)雜的二次成型過程；同軸生物打印具有構(gòu)建多尺寸流道的可行性和灌注培養(yǎng)的能力，在血管化領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。
實(shí)現(xiàn)功能化是生物3D打印的首要目標(biāo)。目前的大多數(shù)研究仍集中在打印過程和機(jī)制，這是面向制造業(yè)的想法，而生物3D打印功能化的核心因素是要從基礎(chǔ)研究到實(shí)際應(yīng)用。為實(shí)現(xiàn)功能化，生物墨水需要具備良好的生物相容性和力學(xué)性能，以滿足營養(yǎng)灌注和植入的要求。同時，構(gòu)建模擬體內(nèi)微環(huán)境的場景，包括力學(xué)和化學(xué)刺激，對打印結(jié)構(gòu)的功能化也至關(guān)重要。
3D打印就好比切土豆的逆過程，切土豆是將土豆加工成土豆片、土豆絲、土豆丁或土豆泥，而3D打印則是將土豆片、土豆絲、土豆丁或土豆泥反向組裝成土豆的過程，這四個過程就對應(yīng)了四種典型的3D打印工藝：采用投影光固化組裝的數(shù)字光處理（DLP）、采用纖維堆疊組裝的熔融沉積（FDM）、采用微球進(jìn)行組裝的噴墨打印以及采用粉末燒結(jié)進(jìn)行組裝的選擇性激光燒結(jié)（SLS）（圖1）。
而生物3D打印是一門與機(jī)械、材料、生物、醫(yī)學(xué)等多學(xué)科緊密相關(guān)的前沿技術(shù)。從廣義上來說，直接為生物醫(yī)療領(lǐng)域服務(wù)的3D打印都可視為生物3D打印的范疇，而從狹義上來定義，通常將操縱含細(xì)胞生物墨水構(gòu)造活性結(jié)構(gòu)的過程稱之為生物3D 打印，此概念也可稱之為細(xì)胞打印。我們系統(tǒng)總結(jié)了生物3D打印的發(fā)展歷程（圖2）和工藝流程（圖3）。
圖1 四種切土豆方式對應(yīng)四種典型3D打印工藝
圖2 生物3D打印回顧
圖3 生物3D打印工藝流程
根據(jù)不同的打印原理和打印材料，我們整理了生物3D打印的分類，把常見的生物3D打印方法分為了擠出式、液滴式、光固化式三類。簡單來說，擠出式生物打印通過擠出生物墨水形成連續(xù)纖維來搭建結(jié)構(gòu)；液滴式生物打印生成離散液滴堆積成型；光固化生物打印利用光敏材料進(jìn)行光固化并逐層堆疊，實(shí)現(xiàn)三維模型。擠出式生物打印可根據(jù)不同的出液方式，分為氣動擠出式、活塞擠出式和螺旋擠出式三種（圖4）。
圖4 擠出式生物打印原理
依據(jù)不同的液滴成形原理，我們可以把液滴式生物打印分為噴墨式、電流體動力噴射式（EHDJ）和激光輔助式（LAB）等。這其中，噴墨式生物打印常見的有熱泡式、壓電式等，而激光輔助式生物打印又可細(xì)分為激光引導(dǎo)直寫（LGDW）和激光誘導(dǎo)前移(LIFT)（圖5）。
圖5液滴式生物打印原理
相關(guān)綜述以題為“Development of 3D Bioprinting: FromPrinting Methods to Biomedical Applications”被Asian Journalof Pharmaceutical Sciences在線刊登，顧則明博士生為一作，賀永教授為通訊作者。
我們認(rèn)為：生物3D打印技術(shù)仍有著很大的進(jìn)步空間。組織/器官的復(fù)雜程度給精確的生物打印帶來了很大的困難，為解決這一問題，多尺寸、多材料、多細(xì)胞的生物打印將成為未來發(fā)展的重點(diǎn)。與天然組織/器官相比，生物打印的精度較低，這是目前生物打印技術(shù)的主要缺點(diǎn)之一。而另一個常見缺點(diǎn)是大尺寸復(fù)雜結(jié)構(gòu)的打印速度慢，特別是涉及到多材料交替打印。此外，作為生物3D打印關(guān)鍵應(yīng)用的體外組織模型不僅在尺寸上需要標(biāo)準(zhǔn)化，在生物相容性能和力學(xué)性能上也需要標(biāo)準(zhǔn)化，這就對生物打印技術(shù)的均勻性和再現(xiàn)性提出了更高的要求。相較于其他打印方法，投影式光固化生物3D打印技術(shù)在這些方面有著不小的優(yōu)勢。
生物墨水的開發(fā)和應(yīng)用是生物打印技術(shù)的關(guān)鍵。研究開發(fā)并穩(wěn)定合成能夠平衡可打印性、生物相容性和機(jī)械性能這三方面的新型生物墨水是生物3D打印應(yīng)用的基礎(chǔ)。目前的許多研究仍局限于使用有限范圍的生物材料，而大多數(shù)人體組織/器官都有ECM成分的復(fù)雜組合，具有特定的生物學(xué)或力學(xué)影響，單一的生物墨水不可能建立一個“合成”的微環(huán)境來模擬體內(nèi)的實(shí)際情況，這也使得多材料生物打印日益重要。
血管化是生物打印活體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)。與組織工程和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)一樣，確保打印結(jié)構(gòu)充分的血管化是生物3D打印的關(guān)鍵因素。有效構(gòu)建多尺度的灌注血管網(wǎng)絡(luò)，通過機(jī)械或化學(xué)刺激促進(jìn)其血管化，是生物制造放大組織的基礎(chǔ)。雖然建立血管網(wǎng)絡(luò)的方法有多種，但每種方法都有其局限性，如噴墨生物打印和實(shí)驗室打印分辨率高，但難以構(gòu)建復(fù)雜的血管網(wǎng)絡(luò)；基于犧牲材料的生物打印需要一個復(fù)雜的二次成型過程；同軸生物打印具有構(gòu)建多尺寸流道的可行性和灌注培養(yǎng)的能力，在血管化領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。
實(shí)現(xiàn)功能化是生物3D打印的首要目標(biāo)。目前的大多數(shù)研究仍集中在打印過程和機(jī)制，這是面向制造業(yè)的想法，而生物3D打印功能化的核心因素是要從基礎(chǔ)研究到實(shí)際應(yīng)用。為實(shí)現(xiàn)功能化，生物墨水需要具備良好的生物相容性和力學(xué)性能，以滿足營養(yǎng)灌注和植入的要求。同時，構(gòu)建模擬體內(nèi)微環(huán)境的場景，包括力學(xué)和化學(xué)刺激，對打印結(jié)構(gòu)的功能化也至關(guān)重要。
3D打印就好比切土豆的逆過程，切土豆是將土豆加工成土豆片、土豆絲、土豆丁或土豆泥，而3D打印則是將土豆片、土豆絲、土豆丁或土豆泥反向組裝成土豆的過程，這四個過程就對應(yīng)了四種典型的3D打印工藝：采用投影光固化組裝的數(shù)字光處理（DLP）、采用纖維堆疊組裝的熔融沉積（FDM）、采用微球進(jìn)行組裝的噴墨打印以及采用粉末燒結(jié)進(jìn)行組裝的選擇性激光燒結(jié)（SLS）（圖1）。
而生物3D打印是一門與機(jī)械、材料、生物、醫(yī)學(xué)等多學(xué)科緊密相關(guān)的前沿技術(shù)。從廣義上來說，直接為生物醫(yī)療領(lǐng)域服務(wù)的3D打印都可視為生物3D打印的范疇，而從狹義上來定義，通常將操縱含細(xì)胞生物墨水構(gòu)造活性結(jié)構(gòu)的過程稱之為生物3D 打印，此概念也可稱之為細(xì)胞打印。我們系統(tǒng)總結(jié)了生物3D打印的發(fā)展歷程（圖2）和工藝流程（圖3）。
圖1 四種切土豆方式對應(yīng)四種典型3D打印工藝
圖2 生物3D打印回顧
圖3 生物3D打印工藝流程
根據(jù)不同的打印原理和打印材料，我們整理了生物3D打印的分類，把常見的生物3D打印方法分為了擠出式、液滴式、光固化式三類。簡單來說，擠出式生物打印通過擠出生物墨水形成連續(xù)纖維來搭建結(jié)構(gòu)；液滴式生物打印生成離散液滴堆積成型；光固化生物打印利用光敏材料進(jìn)行光固化并逐層堆疊，實(shí)現(xiàn)三維模型。擠出式生物打印可根據(jù)不同的出液方式，分為氣動擠出式、活塞擠出式和螺旋擠出式三種（圖4）。
圖4 擠出式生物打印原理
依據(jù)不同的液滴成形原理，我們可以把液滴式生物打印分為噴墨式、電流體動力噴射式（EHDJ）和激光輔助式（LAB）等。這其中，噴墨式生物打印常見的有熱泡式、壓電式等，而激光輔助式生物打印又可細(xì)分為激光引導(dǎo)直寫（LGDW）和激光誘導(dǎo)前移(LIFT)（圖5）。
圖5液滴式生物打印原理
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